Projet MANDALA

Coordination

Antonio Monari (ITODYS)

Université Paris Cité

Mots-clés

Dynamique nonadiabatique ; potentiels du machine learning ; spectroscopie de générateur de fréquence à somme chirale ; ADN nucléosomal ; photolésions d’ADN.

Résumé

Dans nos cellules, l’ADN subit des stress externes, notamment dus à l’absorption de la lumière UV, qui induit des lésions mutagènes dangereuses pour la santé. Cependant, les mécanismes moléculaires qui les produisent et déterminément leur dangerosité restent assez mal connus. Les calculs et la simulation moléculaire peuvent aider en fournissant une image atomique des processus photochimiques. Cependant les défis pour les mettre en œuvre sont nombreux pour de tels systèmes. En particulier, cela nécessite une approche multi-échelle capable de couvrir une large gamme d’échelles spatiales et temporelles, allant de l’excitation électronique femtoseconde localisée sur une base de l’ADN jusqu’à des changements conformationnels qui se développent sur des échelles nano- à microsecondes. Si des progrès significatifs ont été réalisés pour étudier les lésions dans l’ADN isolé, leur exploration dans les conditions réalistes de l’environnement nucléosomal se heurte encore aujourd’hui à des obstacles majeurs.

Le projet MANDALA propose une description multi-échelle inédite de la formation des lésions dans l’ADN nucléosomal, qui s’appuie notamment sur des avancées récentes en intelligence artificielle. Un protocole hybride (ML/MM) sera développé, combinant des potentiels d’apprentissage automatique (ML) pour les dynamiques des états excités avec des champs de force classiques (MM) pour intégrer l’influence des histones. La méthode inclura également une description des transitions non-adiabatiques entre états électroniques via l’approche “surface hopping”. Ces outils permettront d’effectuer la première étude computationnelle multi-échelle complète de la photochimie de l’ADN en conditions réalistes. En parallèle, le projet établira des ponts entre simulation et expérience grâce à la spectroscopie chirale de génération de somme de fréquence (cSFG), une technique très récente permettant pour la première fois de sonder spécifiquement l’interface ADN-environnement. Les approches basées sur l’apprentissage automatique permettront de modéliser cette spectroscopie pour explorer les propriétés des interfaces et fournir des correspondances directes avec les données expérimentales. MANDALA mobilise un consortium d’experts dans la modélisation des systèmes biologiques, la photochimie, la spectroscopie vibrationnelle non-linéaire et l’apprentissage automatique en chimie.

Le projet offrira une plateforme polyvalente, transposable à de nombreux autres systèmes, pour analyser les processus photophysiques et photochimiques, contribuant à deux axes majeurs du PEPR LUMA : Santé et Chiralité.