Hémiindigos : la lumière visible au service du contrôle de l’activité biologique 

La photopharmacologie propose une approche innovante de contrôle de l’action de médicaments par la lumière. Elle repose sur l’introduction dans la structure des composés bioactifs de motifs photocommutables — les photoswitches — capables de s’isomériser sous irradiation lumineuse. Bien que la photopharmacologie promette un contrôle spatio-temporel précis de l’activité des médicaments, sa dépendance généralisée à des molécules sensibles aux UV compromet souvent les avancées précliniques et cliniques. À ce titre, des structures alternatives peuvent offrir des avantages prometteurs par rapport aux azobenzènes, aujourd’hui massivement utilisés.

Dans cette étude, nous présentons les premiers agents photopharmacologiques basés sur des hémiindigos, capables d’inhiber l’acétylcholinestérase humaine. Ces photoswitches à base d’hémiindigo présentent des propriétés particulièrement favorables : ils sont pleinement fonctionnels en milieu aqueux avec de bons rendements quantiques de photoisomérisation, répondent exclusivement à la lumière visible du bleu à l’orange (415–590 nm) et conservent une grande stabilité dans leur forme métastable, même en milieu physiologique, avec des demi-vies allant jusqu’à 17 jours dans un tampon à pH 7.

En outre, la N-méthylation de l’indoxyle apparaît comme une caractéristique structurale clé pour optimiser les propriétés photophysiques, comme le montrent des études de cristallographie et un modèle théorique proposé comparant les processus de photoisomérisation des composés N-H et N-Me. Capables de produire des compositions d’état photostationnaire plus favorables (c’est-à-dire la formation d’une plus grande proportion de chacun des isomères sous deux longueurs d’onde différentes), ces dérivés méthylés ont également produit les meilleurs résultats sur l’acétlycholinestérase humaine : l’un des composés a permis d’atteindre une différence d’activité d’un facteur 4, ce qui en fait un prototype prometteur pour la suite du projet.

Dans l’ensemble, cette étude ouvre la voie à une exploration plus large et à de futures applications du squelette hémiindigo, largement sous-exploité dans le domaine.